近日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院李超課題組（www.lichaolab.com）在JACS上發(fā)表了兩種高氧化態(tài)DMOA雜萜天然產(chǎn)物——(+)-berkeleyacetal D和(+)-peniciacetal I的首次不對稱全合成工作。該工作通過一系列創(chuàng)新性策略攻克了復(fù)雜分子骨架構(gòu)建與多重選擇性控制難題。

高氧化態(tài)DMOA雜萜

DMOA來源的雜萜是一類生源上由萜類前體法尼基焦磷酸和 3,5-二甲基苔色酸（DMOA）經(jīng)多步酶催化反應(yīng)后形成的天然產(chǎn)物。目前，已有超過200個該類天然產(chǎn)物被分離報道。此類天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，同時兼具抗炎、抗腫瘤等顯著生物活性，在近期吸引了很多化學(xué)合成課題組的關(guān)注。例如UC Berkeley 的Maimone課題組, Yale的Newhouse課題組, 北京大學(xué)的黎后華課題組和蘭州大學(xué)的謝志翔課題組在近幾年先后完成了DMOA-雜萜家族中berkeleyone A及其同系物的全合成。在2022年Boston University 的Porco課題組完成了一類螺環(huán)DMOA雜萜的全合成。在李超課題組發(fā)表該合成工作的同時，北京大學(xué)的楊震課題組在JACS發(fā)表了一篇關(guān)于DMOA-雜萜janthinoid A的全合成工作。但目前關(guān)于DMOA-雜萜中berkeleyacetals亞型天然產(chǎn)物（大于50個天然產(chǎn)物）的全合成還沒有報道，這主要是由于其極其復(fù)雜的化學(xué)結(jié)構(gòu)和高度的氧化態(tài)。以本合成工作中的berkeleyacetal D為例：在分子結(jié)構(gòu)上，其分子骨架包含6/7/6/5/6五環(huán)稠合體系，骨架上18個碳原子中17個被官能團(tuán)化或構(gòu)成立體中心（含8個手性中心）。從生源合成角度上看，從已被合成攻克的berkeleyone A到本研究的berkeleyacetal D需要經(jīng)過10多步轉(zhuǎn)化，雖然目前這些生源轉(zhuǎn)化還沒有被完全揭示清楚。從氧化態(tài)上看，該分子氧化程度之高令人驚嘆，其分子式C₂₄H₂₆O₇，碳?xì)浔壤咏?:1。

合成策略：精準(zhǔn)操控的化學(xué)藝術(shù)

在本研究中，李超課題組針對berkeleyacetal D和peniciacetal I的復(fù)雜結(jié)構(gòu)提出了一種選擇性導(dǎo)向的合成策略，通過一系列化學(xué)選擇性（chemoselective）、區(qū)域選擇性（regioselective）和立體選擇性（stereoselective）的化學(xué)轉(zhuǎn)化，成功完成了(+)-berkeleyacetal D和(+)-peniciacetal I的化學(xué)全合成 。此外，在此合成中，作者還發(fā)現(xiàn)了兩個非常新穎的化學(xué)轉(zhuǎn)化：六氟苯參與的立體選擇性環(huán)氧化反應(yīng)和共軛烯醇負(fù)離子對三級溴化物的單電子還原構(gòu)建二氫呋喃的反應(yīng)，在此強(qiáng)烈推薦閱讀原文（原文里對選擇性的解釋和機(jī)理的解釋非常全面）。下面列舉該合成中的幾個關(guān)鍵合成步驟：

1. Endo-Selective Diels–Alder反應(yīng)的探索

作者通過路易斯酸AlCl₃的精準(zhǔn)調(diào)控，在低溫下實現(xiàn)了三烯化合物12的分子內(nèi)endo-selective Diels–Alder反應(yīng)，成功構(gòu)建了目標(biāo)天然產(chǎn)物中擁擠的C環(huán)結(jié)構(gòu)。而如果直接通過加熱進(jìn)行Diels–Alder反應(yīng)，則會立體選擇性地獲得exo環(huán)化產(chǎn)物。

2. 多步化學(xué)選擇性和區(qū)域選擇性轉(zhuǎn)化的突破。

鑒于目標(biāo)天然產(chǎn)物分子的復(fù)雜性和高氧化性，除了上述endo-selective Diles–Alder反應(yīng)，在此合成路線中，還涉及到非常多的選擇性問題，而這些選擇性的問題都被作者通過反應(yīng)條件的優(yōu)化得到解決：這包括化學(xué)選擇性和立體選擇性的甲基化反應(yīng)，Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)，三級醇的脫水反應(yīng)，酮的a, b-脫氫反應(yīng)，氫化反應(yīng)等等。

3. 溶劑“助攻”立體選擇性環(huán)氧化反應(yīng)：六氟苯的神奇效應(yīng)

在構(gòu)建berkeleyacetal D關(guān)鍵的C4–C24環(huán)氧化步驟中，常規(guī)條件產(chǎn)生不利的β-面環(huán)氧化物。團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)六氟苯（HFB）作為共溶劑可能通過π-給受體作用改變反應(yīng)過渡態(tài)，將α-面環(huán)氧化產(chǎn)物的比例從1:2.4逆轉(zhuǎn)為2.3:1，收率高達(dá)93%。

4. 單電子轉(zhuǎn)移（SET）構(gòu)建二氫呋喃環(huán)的發(fā)現(xiàn)

最后一步，作者通過化學(xué)選擇性去質(zhì)子化即直接獲得了目標(biāo)天然產(chǎn)物berkeleyacetal D，詳細(xì)的機(jī)理研究表明這步化學(xué)轉(zhuǎn)化的機(jī)理涉及共軛烯醇負(fù)離子通過分子內(nèi)單電子轉(zhuǎn)移（SET）還原分子內(nèi)的三級溴化物，進(jìn)而巧妙地實現(xiàn)2,3-二氫呋喃環(huán)的構(gòu)建。此外，機(jī)理研究表明，光照可促進(jìn)該過程，但作者最終選擇不額外加光的條件以避免副反應(yīng)。

科學(xué)意義與應(yīng)用前景

該工作不僅填補(bǔ)了DMOA-雜萜全合成領(lǐng)域的空白，更展示了多重選擇性控制策略在復(fù)雜分子合成中的價值。此外，這些在復(fù)雜分子上實現(xiàn)的這些選擇性，將會很好的促進(jìn)DMOA-雜萜及其他復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成工作。更重要的是，作者發(fā)現(xiàn)的六氟苯參與的立體選擇性環(huán)氧化和共軛烯醇負(fù)離子對三級溴化物的單電子還原反應(yīng)對相應(yīng)合成方法學(xué)的開發(fā)也具有啟發(fā)意義，這凸顯了天然產(chǎn)物全合成促進(jìn)合成化學(xué)發(fā)展的重要性。

總之，從真菌的復(fù)雜代謝產(chǎn)物到實驗室的精準(zhǔn)合成，這項研究不僅展現(xiàn)了合成化學(xué)的精妙技藝，更揭示了自然與科學(xué)的深度對話。

李超實驗室2019級PTN項目的張建鵬博士為該論文的第一作者。李超實驗室2021級博士研究生駱筱桐和2024級博士研究生張靖富對本工作有重要貢獻(xiàn)。我們感謝北京大學(xué)羅佗平教授、Scripps研究所Phil S. Baran教授以及北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部黎后華教授的寶貴意見。同時感謝協(xié)和藥物所胡友財教授，北京中醫(yī)藥大學(xué)史社坡教授，海南師范大學(xué)陳光英教授，以及中山大學(xué)佘志剛教授提供天然產(chǎn)物原始譜圖。李超研究員為本文的通訊作者。本課題的受北京生命科學(xué)研究所和清華大學(xué)支持。

Zhang, J.; Luo, X.; Zhang, J.; Li, C.

Total Synthesis of DMOA-Derived Meroterpenoids: Achieving Selectivity in the Synthesis of (+)-Berkeleyacetal D and (+)-Peniciacetal I

J. Am. Chem. Soc., doi: 10.1021/jacs.4c15205, 2025, Feb. 4. 2019

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c15205