當(dāng)?shù)貢r(shí)間2025年3月19日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院王曉東實(shí)驗(yàn)室在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）在線發(fā)表題為“Androgen receptors in corticotropin-releasing hormone (CRH) neurons mediate the sexual dimorphism in restraint-induced thymic atrophy”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)小鼠下丘腦CRH神經(jīng)元表達(dá)雄激素受體（AR），雄性小鼠受在壓力刺激下釋放的雄激素會(huì)激活這些表達(dá)AR的CRH神經(jīng)元，增強(qiáng)HPA軸的興奮性，導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素釋放增加，從而引發(fā)更劇烈的免疫細(xì)胞凋亡。該研究從壓力反應(yīng)的內(nèi)分泌調(diào)控角度，為神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)中的性別差異提供了重要見解。

束縛應(yīng)激（Restraint Stress）是一種常用的小鼠精神壓力刺激模型，通過(guò)將小鼠置于密閉且通風(fēng)良好的裝置中限制其自由活動(dòng)，對(duì)其造成精神壓力，但不產(chǎn)生生理傷害。束縛應(yīng)激會(huì)激活小鼠的HPA軸，促使腎上腺釋放糖皮質(zhì)激素，進(jìn)而誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致胸腺、脾臟和淋巴結(jié)等免疫器官萎縮。研究發(fā)現(xiàn)，在相同程度的束縛應(yīng)激刺激下，雄性小鼠比雌性小鼠表現(xiàn)出更劇烈的免疫細(xì)胞凋亡。通過(guò)測(cè)量血清糖皮質(zhì)激素水平，研究人員發(fā)現(xiàn)雄鼠在應(yīng)激后釋放的糖皮質(zhì)激素濃度更高，表明該性別差異源于壓力激素釋放水平的不同。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，雄激素對(duì)束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素釋放具有正向調(diào)節(jié)作用。摘除睪丸的雄性小鼠，其雄激素釋放受到抑制，束縛應(yīng)激后糖皮質(zhì)激素的釋放量也會(huì)顯著降低。而給注射雄激素二氫睪酮（DHT）后，HPA軸活動(dòng)增強(qiáng)，表現(xiàn)為下丘腦神經(jīng)元激活以及糖皮質(zhì)激素釋放增加。由此說(shuō)明雄激素對(duì)于HPA軸的活動(dòng)具有促進(jìn)作用。

通過(guò)免疫熒光染色，研究人員發(fā)現(xiàn)下丘腦中分泌促腎上腺激素釋放激素的神經(jīng)元（CRH神經(jīng)元）表達(dá)雄激素受體（AR），并且DHT能夠激活這些神經(jīng)元。電生理實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，DHT可以增強(qiáng)CRH神經(jīng)的興奮性（圖1）。由此說(shuō)明，雄激素通過(guò)激活AR⁺ CRH神經(jīng)元來(lái)調(diào)節(jié)HPA軸的活動(dòng)。

為了驗(yàn)證CRH神經(jīng)元中AR的作用，研究人員對(duì)CRH神經(jīng)元中的AR進(jìn)行了條件性敲除。結(jié)果顯示，在AR條件性敲除的小鼠中，DHT誘導(dǎo)的HPA軸激活受到了抑制，束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞凋亡中的性別差異也被消除，進(jìn)一步證實(shí)了AR⁺ CRH神經(jīng)元在性別差異調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)束縛應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞凋亡和免疫器官萎縮存在顯著的性別差異，雄鼠的免疫系統(tǒng)對(duì)于壓力刺激更為敏感。這是由于雄激素通過(guò)激活表達(dá)雄激素受體的CRH神經(jīng)元，增強(qiáng)HPA軸的活動(dòng)，促進(jìn)糖皮質(zhì)激素釋放，進(jìn)而引發(fā)更劇烈的免疫細(xì)胞凋亡（圖2）。該研究揭示了大腦中雄激素信號(hào)與免疫抑制之間的聯(lián)系，為壓力反應(yīng)的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控提供了重要見解，也為壓力狀態(tài)下免疫活動(dòng)的性別差異研究提供了新的思路。

王曉東研究員為本文的通訊作者，王曉東實(shí)驗(yàn)室的博士研究生孟雨桐為本文的第一作者，其他作者還包括曹鵬實(shí)驗(yàn)室的博士研究生李亞寧、博士后谷華婷，王曉東實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生陳子堯和崔曉陽(yáng)。本研究得到自然科學(xué)基金委、清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院以及北京生命科學(xué)研究所的資助。