2025年4月23日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院王鳳超實(shí)驗(yàn)室在《Nature communications》雜志發(fā)表了題為“UBL7 is indispensable for spermiogenesis through protecting critical factors from excessive degradation by proteasomes”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)UBL7作為泛素-蛋白酶體系統(tǒng)中獨(dú)特的調(diào)控因子，能夠保護(hù)參與精子發(fā)生的一些關(guān)鍵因子不被過度降解，對(duì)精子特殊結(jié)構(gòu)的形成起到關(guān)鍵性作用。

UBL7是一個(gè)高表達(dá)于小鼠睪丸的蛋白。Ubl7敲除后，雄鼠不育，精子形態(tài)明顯異常，具體表現(xiàn)為精子頭直徑明顯小于對(duì)照，精子尾在頭尾連接處和中段-主段連接處異常彎折和斷裂。進(jìn)一步探究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致敲除小鼠精子形態(tài)異常的原因是一些精子特殊結(jié)構(gòu)的異常，例如Manchette異常延伸，精子頭尾連接器結(jié)構(gòu)混亂，胞質(zhì)小滴體積減小等（圖1）。

Ubl7敲除精子的表型。

通過IP-MS，該研究發(fā)現(xiàn)UBL7主要參與VCP復(fù)合體相關(guān)的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制過程，如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)蛋白降解過程（ERAD）中。UBL7具有類泛素結(jié)構(gòu)域（UBL）和泛素結(jié)合結(jié)構(gòu)域（UBA），它通過UBL結(jié)構(gòu)域結(jié)合E4連接酶UBE4B，并間接結(jié)合于VCP復(fù)合體，同時(shí)通過UBA結(jié)構(gòu)域結(jié)合泛素化底物。體外實(shí)驗(yàn)表明，UBL7能夠直接結(jié)合于睪丸蛋白酶體，并且在UBL7的介導(dǎo)下，底物泛素鏈對(duì)蛋白酶體的激活作用明顯下降。利用ERAD的模式底物，研究者發(fā)現(xiàn)UBL7能夠明顯降低蛋白酶體對(duì)底物的降解速率。這提示了UBL7在精細(xì)胞中可能起到保護(hù)某些關(guān)鍵底物的作用。

通過定量蛋白質(zhì)譜和UBL7-IP后再進(jìn)行串聯(lián)泛素結(jié)合實(shí)體（TUBE）IP的兩步IP法聯(lián)合分析，研究者發(fā)現(xiàn)許多潛在的受到UBL7保護(hù)的關(guān)鍵因子。通過IP實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這些底物與UBL7的結(jié)合，以及與VCP復(fù)合體和蛋白酶體的結(jié)合是真實(shí)存在的。研究者在其中找到了與Ubl7敲除精子異常結(jié)構(gòu)緊密相關(guān)的重要因子，并證實(shí)了它們?cè)赨bl7敲除精子中的含量明顯下降。這些結(jié)果表明UBL7通過調(diào)節(jié)蛋白酶體的降解速率，保護(hù)一些關(guān)鍵底物不被過度降解，從而保證了精子特殊結(jié)構(gòu)的正確形成（圖2）。

UBL7保護(hù)精子發(fā)生過程的關(guān)鍵因子，保證精子特殊結(jié)構(gòu)的形成的作用示意圖。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)了泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的調(diào)控因子UBL7參與精子發(fā)生過程的分子機(jī)制，進(jìn)一步證明了蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)控對(duì)精子后期變形過程的重要作用。

王鳳超課題組已畢業(yè)博士生苑天藝為本文第一作者，王鳳超博士為通訊作者。其余作者包括王鳳超課題組的楊家鈞、徐丹、李慧祺、閔婉萍。該研究得到了科技部和北京市政府的資助。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-59209-z