2025年6月26日，北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院王偉實(shí)驗(yàn)室在《Science》雜志以長(zhǎng)文發(fā)表題為“Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)視黃酸(Retinoic Acid, RA)信號(hào)通路的活性強(qiáng)弱是決定哺乳動(dòng)物耳廓再生與否的分子開(kāi)關(guān)。可再生物種高表達(dá)視黃酸限速合成酶Aldh1a2，而不可再生物種低表達(dá)Aldh1a2、同時(shí)高表達(dá)視黃酸降解酶Cyp26a1。重新激活視黃酸信號(hào)可以使不能再生的小鼠重新獲得再生能力。該研究鑒定了領(lǐng)域內(nèi)第一個(gè)參與哺乳動(dòng)物再生能力演化的分子開(kāi)關(guān)。

脊椎動(dòng)物中具有極強(qiáng)再生能力的物種主要是低等動(dòng)物(如魚(yú)類(lèi)及蠑螈)，因?yàn)榇嬖诰薮蟮南到y(tǒng)發(fā)育距離(Phylogenetic distance),直接比較低等動(dòng)物再生和哺乳動(dòng)物損傷修復(fù)之間的區(qū)別難以發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵的遺傳變化。為克服這一核心困難，作者選用了一個(gè)哺乳動(dòng)物特有的、易于觀(guān)察及操作的、具有再生多樣性的器官—外耳(耳廓，ear-pinna)來(lái)闡明再生能力調(diào)控的基本原理。外耳約于1.6億年前在哺乳動(dòng)物中進(jìn)化產(chǎn)生，其主要作用是高效收集周?chē)h(huán)境的聲音并傳遞到內(nèi)耳以加強(qiáng)聲音來(lái)源方向判斷的準(zhǔn)確性、進(jìn)而提高個(gè)體躲避捕食者的效率。耳廓損傷模型是一種既簡(jiǎn)單又復(fù)雜的器官再生研究模型，它操作簡(jiǎn)便且易于觀(guān)察，但同時(shí)擁有較為復(fù)雜的內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)：包含了表皮、真皮、肌肉、軟骨和外周神經(jīng)等(圖1)。除此之外，兔子和非洲刺毛鼠(African spiny mice)等可以進(jìn)行耳廓再生，而小鼠和大鼠等無(wú)法再生損傷的耳廓。

該研究首先從損傷組織的形態(tài)結(jié)構(gòu)、細(xì)胞類(lèi)型、基因表達(dá)等多個(gè)維度詳細(xì)地比較了兔子(可再生)和小鼠(不可再生)在耳廓損傷后響應(yīng)程序的異同。作者發(fā)現(xiàn)在損傷愈合的前期，可再生和不可再生物種損傷部位形成的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞類(lèi)型高度相似，均存在一群損傷誘導(dǎo)產(chǎn)生的成纖維細(xì)胞(Wound-induced fibroblasts, WIFs)。通過(guò)比較兩個(gè)物種的WIFs在基因表達(dá)層面的差異，研究人員鑒定了9個(gè)潛在關(guān)鍵差異基因(在兔子WIFs高表達(dá)，小鼠WIFs不表達(dá))。隨后，通過(guò)AAV介導(dǎo)的基因過(guò)表達(dá)策略，作者發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)視黃酸的限速合成酶Aldh1a2可以完全逆轉(zhuǎn)小鼠不能再生的表型，與此同時(shí)，直接通過(guò)外源補(bǔ)充視黃酸也可以使小鼠和大鼠重新獲得再生能力。視黃酸誘導(dǎo)的再生可以完全恢復(fù)損傷后丟失的耳廓內(nèi)部組織結(jié)構(gòu)，包括軟骨、外周神經(jīng)等。

進(jìn)一步通過(guò)結(jié)合表觀(guān)組學(xué)和三維基因組學(xué)技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)兔子Aldh1a2基因的附近存在多個(gè)損傷響應(yīng)的增強(qiáng)子，共同調(diào)控該基因損傷后的表達(dá)。這一現(xiàn)象在小鼠和大鼠中則正好相反，絕大部分的增強(qiáng)子都已丟失或不再響應(yīng)損傷，進(jìn)而導(dǎo)致Aldh1a2在損傷后表達(dá)不足。這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了王偉博士在此前工作中提出的“動(dòng)物再生能力的丟失很有可能是通過(guò)再生響應(yīng)增強(qiáng)子的變化實(shí)現(xiàn)的”這一理論假說(shuō)(Wang et. al., Science, 2020)。進(jìn)一步，作者利用兔子的增強(qiáng)子在小鼠耳廓中驅(qū)動(dòng)Aldh1a2的表達(dá)可以顯著促進(jìn)再生。綜上所述，該研究首次揭示了視黃酸信號(hào)通路在動(dòng)物再生能力演化過(guò)程中的重要地位(圖2)。這一重要發(fā)現(xiàn)為通過(guò)再生醫(yī)學(xué)手段實(shí)現(xiàn)人體重要器官損傷后的自我修復(fù)提供了新思路，同時(shí)為解析其他重要器官再生能力丟失的分子機(jī)制提供了新的研究范式。

北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院王偉研究員，北京華大生命科學(xué)研究院鄧子卿研究員和西北農(nóng)林科技大學(xué)羅軍教授為論文的共同通訊作者。王偉實(shí)驗(yàn)室的博士研究生林煒?shù)h、賈小慧、北京華大生命科學(xué)研究院石小峰副研究員、西北農(nóng)林科技大學(xué)赫秋亞副教授和北京華大生命科學(xué)研究院張盼玉助理研究員為論文的共同第一作者。北京生命科學(xué)研究所的遺傳篩選中心、核酸測(cè)序中心以及影像中心對(duì)本研究提供了重要幫助。本研究在北京生命科學(xué)研究所完成，得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2023YFA1800600)以及北京生命科學(xué)研究所/清華大學(xué)生物醫(yī)學(xué)交叉研究院的資助。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adp0176