劉志勇博士
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劉志勇 博士
Zhiyong Liu, Ph.D.
Associate Investigator, NIBS, Beijing
Phone: 010-80726688，轉(zhuǎn)8551
Email: liuzhiyong@nibs.ac.cn
教育經(jīng)歷 Education
2011? ? 美國(guó)田納西大學(xué)健康科學(xué)中心 博士
Ph.D. in Developmental Neurobiology, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN, USA
2006? ? 四川大學(xué) 華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院 碩士
M.S., West China School of Basic Medical Sciences & Forensic Medicine, Sichuan University, Chengdu, China
2003? ? 四川大學(xué) 華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院 學(xué)士
B.S., West China School of Basic Medical Sciences & Forensic Medicine, Sichuan University, Chengdu, China
工作經(jīng)歷 Professional Experience
2025- 北京生命科學(xué)研究所 高級(jí)研究員
Associate Investigator, National Institute of Biological Sciences, Beijing
2022-2024 中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所 高級(jí)研究員
Associate Investigator, Institute of Neuroscience, Chinese Academy of Sciences, Shanghai
2016-2022 中國(guó)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所 研究員
Assistant Investigator, Institute of Neuroscience, Chinese Academy of Sciences, Shanghai
2012-2016? ? ?美國(guó)霍華德.休斯醫(yī)學(xué)研究所 博士后
Postdoc, Howard Hughes Medical Institute (HHMI)-Janelia Research Campus
研究概述 Research Description
我們實(shí)驗(yàn)室的研究興趣集中在三個(gè)方面：（1）聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育的分子機(jī)制研究；（2）在不同的耳聾小鼠模型中開(kāi)展聽(tīng)力修復(fù)的研究；（3）聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)不同細(xì)胞亞型的多組學(xué)分析。
（1）聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育的分子機(jī)制研究
耳蝸是我們的外周聲音感知器官，主要包含四種細(xì)胞類(lèi)型：1)外毛細(xì)胞(聲音放大器);2)內(nèi)毛細(xì)胞（負(fù)責(zé)把聲音信息轉(zhuǎn)化為電生理信號(hào));3)支持細(xì)胞（維持耳蝸內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定);4)螺旋神經(jīng)節(jié)（負(fù)責(zé)傳遞聲音電生理信號(hào)到聽(tīng)覺(jué)中樞)。先天遺傳性或者后天各種耳毒性創(chuàng)傷引起的內(nèi)/外毛細(xì)胞、螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡均可以引起不同程度的聽(tīng)力損傷，甚至終身性耳聾。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的調(diào)查，0.3%的新生兒、5%的45歲以前的人群和50%的70歲以上的人群患有不同程度的聽(tīng)力損傷。聽(tīng)力損傷不僅僅影響聽(tīng)力本身，而且也能引起不同程度的社交障礙。
耳蝸起源于胚胎發(fā)育早期的后顱基板前體細(xì)胞，這些后顱基板前體細(xì)胞可以分化為耳囊和腮上基板。耳蝸前體細(xì)胞發(fā)源于耳囊腹側(cè)，其中耳囊的神經(jīng)感覺(jué)區(qū)域最終發(fā)育為外毛細(xì)胞、內(nèi)毛細(xì)胞、支持細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)。我們的核心問(wèn)題包括：1.耳囊是如何從后顱基板區(qū)域特化的？2.耳囊神經(jīng)感覺(jué)前體細(xì)胞如何命運(yùn)選擇為神經(jīng)前體細(xì)胞和感覺(jué)上皮細(xì)胞？3.感覺(jué)上皮細(xì)胞如何選擇外毛細(xì)胞、內(nèi)毛細(xì)胞和支持細(xì)胞等不同的細(xì)胞命運(yùn)？通過(guò)回答上述3個(gè)核心問(wèn)題，我們課題組的長(zhǎng)期目標(biāo)是從發(fā)育神經(jīng)生物學(xué)角度，鑒定出內(nèi)耳神經(jīng)干細(xì)胞增殖、分化為上述四種不同細(xì)胞類(lèi)型的核心未知發(fā)育基因及其網(wǎng)絡(luò)。這些基因網(wǎng)絡(luò)的發(fā)現(xiàn)將為聽(tīng)力修復(fù)的研究提供重要的理論指導(dǎo)。
（2）在不同的耳聾小鼠模型中開(kāi)展聽(tīng)力修復(fù)的研究
毛細(xì)胞受損之后，低等的非哺乳類(lèi)動(dòng)物（如鳥(niǎo)類(lèi)和魚(yú)類(lèi)）的支持細(xì)胞能夠自發(fā)增殖和轉(zhuǎn)分化為有功能的毛細(xì)胞，從而達(dá)到恢復(fù)聽(tīng)力的結(jié)果。但是，哺乳類(lèi)動(dòng)物（包括小鼠和人類(lèi)）都喪失了再生毛細(xì)胞的能力。哺乳類(lèi)動(dòng)物的毛細(xì)胞損傷最終會(huì)導(dǎo)致不可逆的聽(tīng)力受損，甚至完全喪失聽(tīng)覺(jué)感知功能。因此，如何在哺乳類(lèi)動(dòng)物內(nèi)實(shí)現(xiàn)聽(tīng)力重建一直是聽(tīng)覺(jué)領(lǐng)域內(nèi)的一個(gè)重要研究方向。為了更好地模擬人類(lèi)耳聾的發(fā)生機(jī)制，我們課題組近年來(lái)分別構(gòu)建了不同的耳聾小鼠模型，實(shí)現(xiàn)了體內(nèi)特異性殺傷內(nèi)毛細(xì)胞或外毛細(xì)胞，并利用內(nèi)/外毛細(xì)胞發(fā)育的核心基因（Atoh1,Tbx2和Ikzf2）成功地把支持細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為內(nèi)/外毛細(xì)胞。但是，目前再生出的內(nèi)毛細(xì)胞或者外毛細(xì)胞都無(wú)法恢復(fù)小鼠的聽(tīng)覺(jué)功能。
為什么我們不能在耳聾小鼠模型中實(shí)現(xiàn)聽(tīng)力恢復(fù)呢？我們發(fā)現(xiàn)，目前再生出的毛細(xì)胞能夠與螺旋神經(jīng)節(jié)形成完整的突觸結(jié)構(gòu)，但是其頂部的纖毛（聲音機(jī)械敏感通道復(fù)合體所在之處）發(fā)育異常，導(dǎo)致其無(wú)法感知并輸入外界的聲音信息。因此，我們的未來(lái)工作重點(diǎn)是鑒定出參與毛細(xì)胞纖毛組裝的核心基因（聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)發(fā)育的分子機(jī)制研究）。然后在支持細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)行不同的基因組合，測(cè)試哪些基因與Atoh1,Tbx2 和Ikzf2一起能夠產(chǎn)生出具有正常纖毛結(jié)構(gòu)的毛細(xì)胞，并能夠達(dá)到聽(tīng)力恢復(fù)的效果。
（3）聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)不同細(xì)胞亞型的多組學(xué)分析。
由于歷史的原因，聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的細(xì)胞是根據(jù)形態(tài)、所處位置和功能進(jìn)行命名和粗略分類(lèi)的。這種命名規(guī)則雖然易于領(lǐng)域內(nèi)不同實(shí)驗(yàn)室之間的交流，但導(dǎo)致同一類(lèi)別的細(xì)胞（尤其是支持細(xì)胞）有很大的雜合性。這也是目前聽(tīng)覺(jué)細(xì)胞組學(xué)分析分辨率低的關(guān)鍵原因之一。因此，我們的研究目標(biāo)是構(gòu)建不同的小鼠遺傳學(xué)工具（包括但不限于CreER）品系，實(shí)現(xiàn)特異標(biāo)記不同的細(xì)胞亞型。如何構(gòu)建這些小鼠品系呢？我們課題組已經(jīng)獲得第一代的細(xì)胞亞型相對(duì)特異的轉(zhuǎn)錄組（RNA-seq）和染色質(zhì)開(kāi)放區(qū)域（ATAC-seq）的數(shù)據(jù)。我們將利用原位雜交技術(shù)進(jìn)行體內(nèi)驗(yàn)證，篩選出其表達(dá)分布只局限于某一個(gè)亞型細(xì)胞的基因，并利用其構(gòu)建基因敲入工具小鼠。
利用這些新的工具小鼠并結(jié)合流式分選（幼年細(xì)胞）或者手工分選技術(shù)（成年細(xì)胞），我們將針對(duì)不同的細(xì)胞亞型，累積500-1000個(gè)高純度的某一細(xì)胞亞型，然后整體進(jìn)行多組學(xué)分析。這個(gè)方法的測(cè)序深度（或者數(shù)據(jù)的信噪比）將大大超越目前常用的單細(xì)胞組學(xué)分析。最終，我們希望獲得第二代、高深度的、細(xì)胞亞型非常特異的RNA-seq和ATAC-seq數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)無(wú)疑將幫助我們找到細(xì)胞亞型更特異的基因和這些基因特異的啟動(dòng)子（promoter）和增強(qiáng)子?(enhancer)。值得強(qiáng)調(diào)的是，這些啟動(dòng)子和增強(qiáng)子順式作用元件（cis-regulatory elements,CREs)無(wú)疑將有助于建立耳蝸不同細(xì)胞亞型特異的腺相關(guān)病毒(adeno-associated virus,AAV)。這些細(xì)胞亞型特異的AAV將針對(duì)不同的先天遺傳性基因突變導(dǎo)致的耳聾患者，用基因回補(bǔ)的手段來(lái)治療聽(tīng)力損傷。中國(guó)人群高發(fā)的耳聾突變基因是Gjb2，它主要表達(dá)在支持細(xì)胞。因此，我們將特別關(guān)注支持細(xì)胞亞型，構(gòu)建支持細(xì)胞廣譜或者針對(duì)不同支持細(xì)胞亞型的AAV。
代表性文章 Representative Publication
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應(yīng)邀綜述 Review
Sun Y., Liu Z. Recent advancements in molecular studies of cochlear development and regeneration. Current Opinion in Neurobiology, 2023; 81:102745.
